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文都秀才

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程和平博士的簡歷及主要成就
簡 歷
1980年7月 畢業(yè)于桐城中學(xué)。
1980.9-1984.7 北京大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)與流體力學(xué)專業(yè)本科獲學(xué)士學(xué)位。
1984.9-1987.7 在北大應(yīng)用數(shù)學(xué)與力學(xué)系生物工程專業(yè)研究生,獲碩士學(xué)位; 同時(shí)在北京大學(xué)生物學(xué)系輔修生物學(xué)系生理學(xué)專業(yè)本科課程,獲第二學(xué)士學(xué)位。
1987.8-1989.7 在北大無線電電子學(xué)系任教。
1989.9-1990.7 美國 Puerto Rico 大學(xué)生理學(xué)及生物物理學(xué)系研究生
1990.8-1995.4美國馬里蘭大學(xué)(Baltimore)醫(yī)學(xué)院生理系研究生,獲博士學(xué)位。研究心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)的分子機(jī)制,首次發(fā)現(xiàn)并命名了細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的最基本單位“鈣火花(Calcium Sparks)”,有關(guān)結(jié)果發(fā)表于1993、 1995年《Science》上。
1995.4 -1995.8 美國馬里蘭大學(xué)(Baltimore)醫(yī)學(xué)院生理系博士后;
1995.8 - 至今 美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)衰老研究所心血管實(shí)驗(yàn)室先后任Senior Staff Fellow 和Investigator。一方面繼續(xù)深入研究心肌細(xì)胞鈣釋放的分子機(jī)制,其中在骨骼肌、血管平滑肌的有關(guān)鈣火花的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于1996年《Nature》和1995年《Science》上;另一方面將研究拓展到心肌疾病的病因與病理,最近于《Science》上報(bào)道了有關(guān)心衰心肌細(xì)胞L型鈣流與鈣火花脫耦聯(lián)的重大發(fā)現(xiàn)。最近率先闡述 鈣釋放及終止機(jī)制,并確定鈣火花過程參與的通道數(shù)目。此兩項(xiàng)成果分別發(fā)表于1998年和2000年的《美國科學(xué)院院報(bào)》。
本人共發(fā)表論文50多篇,其中6篇刊于《Science》或《Nature》,特邀綜 述7篇,總引用率迄今達(dá)1568篇次(2000/02/18),并獲得美國心臟學(xué)會Katz獎。 此外,本人多次擔(dān)任美國生物物理學(xué)會、心臟學(xué)年會的分會主席,并任英國Wellcome Trust 基金會和美國心臟學(xué)會專家評審委員。
主要的學(xué)術(shù)成績、創(chuàng)新點(diǎn)及其科學(xué)意義
我對生物學(xué)的興趣始于15年前。當(dāng)時(shí)我在北京大學(xué)數(shù)學(xué)力學(xué)系求學(xué),但憧憬于21世紀(jì)是生物學(xué)的世紀(jì),開始在生物系(現(xiàn)生命科學(xué)學(xué)院)選課。在我獲得兩個(gè)學(xué)士(力學(xué)、生理學(xué))和一個(gè)碩士(生物醫(yī)學(xué)工程)后,得益于良師、嚴(yán)師指點(diǎn),來到北大無線電系任教,以進(jìn)一步磨礪電子學(xué)及計(jì)算機(jī)軟硬件的實(shí)驗(yàn)技能。在北大的九年(1980-89)非常充實(shí),為日后從事細(xì)胞生理學(xué)研究奠定了不可多得的多學(xué)科知識和素養(yǎng),同時(shí),我也發(fā)表了6篇論文,涉及流體力學(xué),生物優(yōu)化設(shè)計(jì),電子學(xué)及激光物理。其中關(guān)于紅細(xì)胞形態(tài)優(yōu)化設(shè)計(jì)理論一文,別具創(chuàng)意,發(fā)表于《中國科學(xué)》。
1990年前后,我來到馬里蘭大學(xué)就讀博士,選擇的方向是心肌細(xì)胞鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及興奮收縮耦聯(lián)的細(xì)胞及分子機(jī)制。在近十年的發(fā)現(xiàn)之旅中,我綜合運(yùn)用了多學(xué)科尖端技術(shù),包括單細(xì)胞電生理,熒光細(xì)胞鈣測量,激光共聚焦掃描顯微術(shù),數(shù)字圖像處理及計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型,來攻克這一學(xué)科中最基本最熱點(diǎn)的難題。1992年圣誕節(jié)前后,我們用激光共聚焦顯微術(shù)及熒光細(xì)胞內(nèi)鈣測定、成像技術(shù),首次發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)的大鼠心肌細(xì)胞中有自發(fā)性的微點(diǎn)鈣釋放現(xiàn)象。稍后的計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模擬提示其可能成因于肌質(zhì)網(wǎng)上的單個(gè)和若干鈣釋放通道(亦稱ryanodine受體)的開啟,這一推測為實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。鑒于這一特征及其它實(shí)驗(yàn)證據(jù),我們認(rèn)為這是細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的最基本單位(elementary events),并命名這一現(xiàn)象為“鈣火花(calcium sparks)”!癱alcium sparks”一詞已被廣泛接受和引用,1993年《Science》上的原始論文迄今(02/18/00)以被引用348次;世界各國,包括美、中、英、日、法、德、瑞士、澳大利亞等至少有四十多家主流細(xì)胞鈣實(shí)驗(yàn)室正在這一新開拓的領(lǐng)域作跟進(jìn)、縱深研究。近年來美國及國際學(xué)術(shù)會議如生物物理學(xué)會、心臟學(xué)會、神經(jīng)科學(xué)學(xué)會及國際普通生理學(xué)會年會上,均獨(dú)辟一個(gè)或多個(gè)大會專題,討論這一方面的研究進(jìn)展。美國NIH , Gordon Conferences ,冷泉港實(shí)驗(yàn)室及猶它州大學(xué)等曾組織專題研討會,有關(guān)內(nèi)容已編入新版的教科書。同類鈣火花不僅見之于可興奮性組織(如心肌、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)元,見下文),亦見之于非興奮性組織和細(xì)胞,如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、蛙卵細(xì)胞(Xenopus occytes),及植物根毛生長錐中的細(xì)胞。美國科學(xué)院Knox Chandler院士1999年在展望這一領(lǐng)域進(jìn)展時(shí),稱之為一新學(xué)科,冠名為“Sparkology, 鈣火花學(xué)”。
在發(fā)現(xiàn)自發(fā)性“鈣火花”不久,我們接著研究,并于1995年在《Science》上報(bào)道,鈣火花也是心肌興奮-收縮耦聯(lián)過程中細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的最小單位。這篇報(bào)道中,我們提出:1)細(xì)胞表面膜上單個(gè)L型鈣通道的開放,通過鈣致鈣釋放機(jī)制,可觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)的鈣火花;2)一經(jīng)觸發(fā)后,鈣火花是“全或無”現(xiàn)象,其時(shí)程、幅度及空間大小均不受L型鈣流控制;傳統(tǒng)的細(xì)胞鈣瞬變(calcium transient)是由于鈣火花在時(shí)間及空間隨機(jī)觸發(fā)并疊加的結(jié)果。特別是,細(xì)胞水平呈現(xiàn)的梯級式(graded)鈣釋放是由于不同數(shù)目的“全或無”式的鈣火花累加所造成的。在一次強(qiáng)有力的心臟搏動中,單細(xì)胞可觸發(fā)約一萬個(gè)鈣火花,整個(gè)心臟中鈣火花數(shù)約是5×1010量級。所以我們確認(rèn)鈣火花是心肌興奮-收縮耦聯(lián)的最小單位。
接著我們研究了鈣火花是如何熄滅的。如果鈣火花是單通道現(xiàn)象這個(gè)不難理解,因?yàn)橥ǖ揽梢噪S時(shí)地、自發(fā)地關(guān)閉,從而停止鈣釋放。可是,如果鈣火花是由于多個(gè)毗鄰的鈣釋放通道,由鈣離子通過“鈣致鈣釋放”機(jī)制來耦合為一體,直觀的想法是鈣火花會持續(xù)不熄,因?yàn)獒尫诺拟}會作為正反饋信號來維持鈣釋放通道的開放,但在細(xì)胞中,鈣火花只能持續(xù)短暫的20毫秒左右。1996年我們首先發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。在鈣釋放通道分子的四個(gè)亞單位上均有一個(gè)FK506結(jié)合蛋白(Fk506-binding protein, FKBP)。在心肌細(xì)胞中,F(xiàn)K506處理使FKBP失活或脫離于鈣釋放通道可使鈣火花時(shí)程延長6倍以上,達(dá)100毫秒左右。但不影響鈣火花出現(xiàn)的頻度?梢姡現(xiàn)KBP的作用是迅速關(guān)閉一開啟的通道,打斷“鈣致鈣釋放”的正反饋。我的這一工作贏得了美國心臟學(xué)會最高獎Kats獎。必須指出,F(xiàn)KBP只是起輔助、調(diào)節(jié)作用,因?yàn)殁}火花在沒有FKBP功能時(shí)仍能自發(fā)關(guān)閉。為探討直接和主要的鈣釋放通道關(guān)閉的機(jī)制,我們自創(chuàng)了一套實(shí)驗(yàn)方法來觀察鈣釋放的流量(flux)而非傳統(tǒng)的鈣濃度。結(jié)合Confocal成像技術(shù),可以精細(xì)測定鈣釋放時(shí)程及 空間定位。這一方法學(xué)革新終于使得我們能夠揭示鈣釋放的終止是由于通道在開啟后,迅速而徹底地失活。而此前大量文獻(xiàn)則報(bào)道,脂質(zhì)雙層膜上單通道記錄條件下,心肌鈣釋放通道不表現(xiàn)類似的失活行為。在“擬開展的研究工作”中,我們將進(jìn)一步探討通道在細(xì)胞內(nèi)失活的分子機(jī)制。
另一個(gè)我深感興趣的問題是,鈣火花這一基礎(chǔ)理論研究的發(fā)現(xiàn)是否可以起到紐帶與橋梁的作用來探索心肌疾病的病因與病理呢?在病理高鈣條件下,我們發(fā)現(xiàn)鈣火花頻度增高,更亮更大,特別是,單個(gè)鈣火花可觸發(fā)毗鄰的鈣釋放和鈣火花;這一連鎖式的反應(yīng)最終形成自傳導(dǎo)性的“鈣波(calcium wave)”,后者可引起細(xì)胞膜去極化乃至產(chǎn)生自發(fā)動作電位,干擾正常的起搏節(jié)律,是心臟心律失常的重要誘因之一。所以至少某些心肌疾病可以溯源于鈣火花的異常。
1997年,我們續(xù)于《science》上報(bào)道了另一有關(guān)心衰心肌細(xì)胞收縮力下降的重大發(fā)現(xiàn)。用"鈣火花"作用于“探針”,我們發(fā)現(xiàn)在心衰心肌細(xì)胞中等量的L型鈣電流只能引發(fā)正常數(shù)目1/2-1/3的鈣火花,而鈣火花本身及其它興奮收縮耦聯(lián)的參量均未改變。因之,鈣瞬變及細(xì)胞收縮幅度均大為下降。我們提出假說,造成這種L型鈣流與鈣火花脫耦聯(lián)(uncoupling)的原因可能在于表面膜上L型通道與肌質(zhì)網(wǎng)上鈣釋放通道的相對位置有所變化,而使鈣釋放通道偏離于L型通道周圍的高鈣濃度區(qū)而不能被有效地觸發(fā)。如經(jīng)證實(shí),這將是一個(gè)革命性的觀念,因?yàn)樗鼘⑻崾,僅僅是微觀尺度上的分子之間的錯位,而非蛋白質(zhì)分子本身的異常,也足以造成危及人類的一個(gè)主要疾病。該文發(fā)表時(shí),曾被新聞媒介如《紐約時(shí)報(bào)》、《巴爾的摩太陽報(bào)》廣為報(bào)道。
我的興趣并不囿于心血管領(lǐng)域,在與其他研究者合作過程中,我們也在骨骼肌、平滑肌鈣生理領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。在大腦血管平滑肌中,鈣火花則出人意料地有松弛血管張力,而非如預(yù)期的收縮血管的作用。究其原因,是因?yàn)殁}火花大多產(chǎn)生于緊靠表面的胞漿中,局部高鈣激活鈣敏感性鉀離子通道(KCa)電流,引致細(xì)胞膜超極化,讓L型鈣內(nèi)流失活,從而凈效應(yīng)是降低細(xì)胞整體的鈣濃度和鈣依賴性的收縮力。這一結(jié)果首次明確地表明,同樣是鈣離子,依其空間分布的不同,可以產(chǎn)生截然相反的生理效應(yīng),這一工作于1995年發(fā)表于《Science》。在骨骼肌單纖維中,另一亞型的鈣釋放通道的開放也產(chǎn)生火花,這些鈣火花受電壓依賴性及鈣依賴性雙重機(jī)制調(diào)控。前者已為眾所周知,后者雖于70年代就已提出,但一直未能確證。鈣火花研究為其存在提供了確鑿的依據(jù)。這一工作于1996年發(fā)表于英國的《Nature》雜志。
我的這些研究特色不僅在于綜合運(yùn)用多學(xué)科的技術(shù)和思維,同時(shí)也在于把理 論研究與實(shí)驗(yàn)研究緊密結(jié)合。理論與實(shí)驗(yàn),或先或后,亦本亦輔,相輔相成。我的一個(gè)重要理論成果是率先提出關(guān)于鈣釋放通道“鈣適應(yīng)(adaptation)”行為的理論模型。在人工脂質(zhì)雙層膜上,隨著一個(gè)階躍型增加的鈣濃度,通道開放率亦突然上升,但隨時(shí)間又逐漸下降?墒沁@種下降又不同于一般離子通道的失活,因?yàn)榻o以新的更大的階躍式增加鈣濃度,通道又重新活躍起來。這一現(xiàn)象自1993年首次報(bào)道后,一直不能得到很好的解釋。1995年,我的模型作為短文刊于《Science》,能夠定性及半定量的解釋這種行為,并引導(dǎo)了多個(gè)模型相繼提出。我的這些研究特色不僅在于綜合運(yùn)用多學(xué)科的技術(shù)和思維,同時(shí)也在于把理 論研究與實(shí)驗(yàn)研究緊密結(jié)合。理論與實(shí)驗(yàn),或先或后,亦本亦輔,相輔相成。我的一個(gè)重要理論成果是率先提出關(guān)于鈣釋放通道“鈣適應(yīng)(adaptation)”行為的理論模型。在人工脂質(zhì)雙層膜上,隨著一個(gè)階躍型增加的鈣濃度,通道開放率亦突然上升,但隨時(shí)間又逐漸下降?墒沁@種下降又不同于一般離子通道的失活,因?yàn)榻o以新的更大的階躍式增加鈣濃度,通道又重新活躍起來。這一現(xiàn)象自1993年首次報(bào)道后,一直不能得到很好的解釋。1995年,我的模型作為短文刊于《Science》,能夠定性及半定量的解釋這種行為,并引導(dǎo)了多個(gè)模型相繼提出。
綜而言之,鈣火花的發(fā)現(xiàn)及一系列多學(xué)科、多領(lǐng)域開創(chuàng)性的成果拓展了細(xì)胞鈣生理研究的新局面,將以前的細(xì)胞層次的研究推進(jìn)到單通道及分子水平,創(chuàng)立了一個(gè)新學(xué)科Sparkology,不僅對心肌生理產(chǎn)生了深刻的影響,同時(shí)也為探求心肌疾病的成因及其它領(lǐng)域,如神經(jīng)細(xì)胞鈣信號,乃至植物鈣生理,提供了新的研究工具。作為這一新領(lǐng)域、新學(xué)科的開創(chuàng)人之一,我曾多次為《Cell Calcium》,《Journal of General Physiology》,《Circulation Research》等雜志撰寫特邀綜述,擔(dān)任大型學(xué)術(shù)會議分會主席,并受聘為英、美著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或基金會評審員。
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