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文都秀才

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程和平博士的簡歷及主要成就
簡 歷
1980年7月 畢業(yè)于桐城中學。
1980.9-1984.7 北京大學應用數(shù)學與流體力學專業(yè)本科獲學士學位。
1984.9-1987.7 在北大應用數(shù)學與力學系生物工程專業(yè)研究生,獲碩士學位; 同時在北京大學生物學系輔修生物學系生理學專業(yè)本科課程,獲第二學士學位。
1987.8-1989.7 在北大無線電電子學系任教。
1989.9-1990.7 美國 Puerto Rico 大學生理學及生物物理學系研究生
1990.8-1995.4美國馬里蘭大學(Baltimore)醫(yī)學院生理系研究生,獲博士學位。研究心肌細胞興奮收縮耦聯(lián)的分子機制,首次發(fā)現(xiàn)并命名了細胞內(nèi)鈣釋放的最基本單位“鈣火花(Calcium Sparks)”,有關(guān)結(jié)果發(fā)表于1993、 1995年《Science》上。
1995.4 -1995.8 美國馬里蘭大學(Baltimore)醫(yī)學院生理系博士后;
1995.8 - 至今 美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)衰老研究所心血管實驗室先后任Senior Staff Fellow 和Investigator。一方面繼續(xù)深入研究心肌細胞鈣釋放的分子機制,其中在骨骼肌、血管平滑肌的有關(guān)鈣火花的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于1996年《Nature》和1995年《Science》上;另一方面將研究拓展到心肌疾病的病因與病理,最近于《Science》上報道了有關(guān)心衰心肌細胞L型鈣流與鈣火花脫耦聯(lián)的重大發(fā)現(xiàn)。最近率先闡述 鈣釋放及終止機制,并確定鈣火花過程參與的通道數(shù)目。此兩項成果分別發(fā)表于1998年和2000年的《美國科學院院報》。
本人共發(fā)表論文50多篇,其中6篇刊于《Science》或《Nature》,特邀綜 述7篇,總引用率迄今達1568篇次(2000/02/18),并獲得美國心臟學會Katz獎。 此外,本人多次擔任美國生物物理學會、心臟學年會的分會主席,并任英國Wellcome Trust 基金會和美國心臟學會專家評審委員。
主要的學術(shù)成績、創(chuàng)新點及其科學意義
我對生物學的興趣始于15年前。當時我在北京大學數(shù)學力學系求學,但憧憬于21世紀是生物學的世紀,開始在生物系(現(xiàn)生命科學學院)選課。在我獲得兩個學士(力學、生理學)和一個碩士(生物醫(yī)學工程)后,得益于良師、嚴師指點,來到北大無線電系任教,以進一步磨礪電子學及計算機軟硬件的實驗技能。在北大的九年(1980-89)非常充實,為日后從事細胞生理學研究奠定了不可多得的多學科知識和素養(yǎng),同時,我也發(fā)表了6篇論文,涉及流體力學,生物優(yōu)化設(shè)計,電子學及激光物理。其中關(guān)于紅細胞形態(tài)優(yōu)化設(shè)計理論一文,別具創(chuàng)意,發(fā)表于《中國科學》。
1990年前后,我來到馬里蘭大學就讀博士,選擇的方向是心肌細胞鈣信號轉(zhuǎn)導及興奮收縮耦聯(lián)的細胞及分子機制。在近十年的發(fā)現(xiàn)之旅中,我綜合運用了多學科尖端技術(shù),包括單細胞電生理,熒光細胞鈣測量,激光共聚焦掃描顯微術(shù),數(shù)字圖像處理及計算機數(shù)學模型,來攻克這一學科中最基本最熱點的難題。1992年圣誕節(jié)前后,我們用激光共聚焦顯微術(shù)及熒光細胞內(nèi)鈣測定、成像技術(shù),首次發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)的大鼠心肌細胞中有自發(fā)性的微點鈣釋放現(xiàn)象。稍后的計算機數(shù)學模擬提示其可能成因于肌質(zhì)網(wǎng)上的單個和若干鈣釋放通道(亦稱ryanodine受體)的開啟,這一推測為實驗所證實。鑒于這一特征及其它實驗證據(jù),我們認為這是細胞內(nèi)鈣釋放的最基本單位(elementary events),并命名這一現(xiàn)象為“鈣火花(calcium sparks)”!癱alcium sparks”一詞已被廣泛接受和引用,1993年《Science》上的原始論文迄今(02/18/00)以被引用348次;世界各國,包括美、中、英、日、法、德、瑞士、澳大利亞等至少有四十多家主流細胞鈣實驗室正在這一新開拓的領(lǐng)域作跟進、縱深研究。近年來美國及國際學術(shù)會議如生物物理學會、心臟學會、神經(jīng)科學學會及國際普通生理學會年會上,均獨辟一個或多個大會專題,討論這一方面的研究進展。美國NIH , Gordon Conferences ,冷泉港實驗室及猶它州大學等曾組織專題研討會,有關(guān)內(nèi)容已編入新版的教科書。同類鈣火花不僅見之于可興奮性組織(如心肌、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)元,見下文),亦見之于非興奮性組織和細胞,如神經(jīng)膠質(zhì)細胞、蛙卵細胞(Xenopus occytes),及植物根毛生長錐中的細胞。美國科學院Knox Chandler院士1999年在展望這一領(lǐng)域進展時,稱之為一新學科,冠名為“Sparkology, 鈣火花學”。
在發(fā)現(xiàn)自發(fā)性“鈣火花”不久,我們接著研究,并于1995年在《Science》上報道,鈣火花也是心肌興奮-收縮耦聯(lián)過程中細胞內(nèi)鈣釋放的最小單位。這篇報道中,我們提出:1)細胞表面膜上單個L型鈣通道的開放,通過鈣致鈣釋放機制,可觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)的鈣火花;2)一經(jīng)觸發(fā)后,鈣火花是“全或無”現(xiàn)象,其時程、幅度及空間大小均不受L型鈣流控制;傳統(tǒng)的細胞鈣瞬變(calcium transient)是由于鈣火花在時間及空間隨機觸發(fā)并疊加的結(jié)果。特別是,細胞水平呈現(xiàn)的梯級式(graded)鈣釋放是由于不同數(shù)目的“全或無”式的鈣火花累加所造成的。在一次強有力的心臟搏動中,單細胞可觸發(fā)約一萬個鈣火花,整個心臟中鈣火花數(shù)約是5×1010量級。所以我們確認鈣火花是心肌興奮-收縮耦聯(lián)的最小單位。
接著我們研究了鈣火花是如何熄滅的。如果鈣火花是單通道現(xiàn)象這個不難理解,因為通道可以隨時地、自發(fā)地關(guān)閉,從而停止鈣釋放?墒,如果鈣火花是由于多個毗鄰的鈣釋放通道,由鈣離子通過“鈣致鈣釋放”機制來耦合為一體,直觀的想法是鈣火花會持續(xù)不熄,因為釋放的鈣會作為正反饋信號來維持鈣釋放通道的開放,但在細胞中,鈣火花只能持續(xù)短暫的20毫秒左右。1996年我們首先發(fā)現(xiàn)了一個重要的調(diào)節(jié)機制。在鈣釋放通道分子的四個亞單位上均有一個FK506結(jié)合蛋白(Fk506-binding protein, FKBP)。在心肌細胞中,F(xiàn)K506處理使FKBP失活或脫離于鈣釋放通道可使鈣火花時程延長6倍以上,達100毫秒左右。但不影響鈣火花出現(xiàn)的頻度?梢,F(xiàn)KBP的作用是迅速關(guān)閉一開啟的通道,打斷“鈣致鈣釋放”的正反饋。我的這一工作贏得了美國心臟學會最高獎Kats獎。必須指出,F(xiàn)KBP只是起輔助、調(diào)節(jié)作用,因為鈣火花在沒有FKBP功能時仍能自發(fā)關(guān)閉。為探討直接和主要的鈣釋放通道關(guān)閉的機制,我們自創(chuàng)了一套實驗方法來觀察鈣釋放的流量(flux)而非傳統(tǒng)的鈣濃度。結(jié)合Confocal成像技術(shù),可以精細測定鈣釋放時程及 空間定位。這一方法學革新終于使得我們能夠揭示鈣釋放的終止是由于通道在開啟后,迅速而徹底地失活。而此前大量文獻則報道,脂質(zhì)雙層膜上單通道記錄條件下,心肌鈣釋放通道不表現(xiàn)類似的失活行為。在“擬開展的研究工作”中,我們將進一步探討通道在細胞內(nèi)失活的分子機制。
另一個我深感興趣的問題是,鈣火花這一基礎(chǔ)理論研究的發(fā)現(xiàn)是否可以起到紐帶與橋梁的作用來探索心肌疾病的病因與病理呢?在病理高鈣條件下,我們發(fā)現(xiàn)鈣火花頻度增高,更亮更大,特別是,單個鈣火花可觸發(fā)毗鄰的鈣釋放和鈣火花;這一連鎖式的反應最終形成自傳導性的“鈣波(calcium wave)”,后者可引起細胞膜去極化乃至產(chǎn)生自發(fā)動作電位,干擾正常的起搏節(jié)律,是心臟心律失常的重要誘因之一。所以至少某些心肌疾病可以溯源于鈣火花的異常。
1997年,我們續(xù)于《science》上報道了另一有關(guān)心衰心肌細胞收縮力下降的重大發(fā)現(xiàn)。用"鈣火花"作用于“探針”,我們發(fā)現(xiàn)在心衰心肌細胞中等量的L型鈣電流只能引發(fā)正常數(shù)目1/2-1/3的鈣火花,而鈣火花本身及其它興奮收縮耦聯(lián)的參量均未改變。因之,鈣瞬變及細胞收縮幅度均大為下降。我們提出假說,造成這種L型鈣流與鈣火花脫耦聯(lián)(uncoupling)的原因可能在于表面膜上L型通道與肌質(zhì)網(wǎng)上鈣釋放通道的相對位置有所變化,而使鈣釋放通道偏離于L型通道周圍的高鈣濃度區(qū)而不能被有效地觸發(fā)。如經(jīng)證實,這將是一個革命性的觀念,因為它將提示,僅僅是微觀尺度上的分子之間的錯位,而非蛋白質(zhì)分子本身的異常,也足以造成危及人類的一個主要疾病。該文發(fā)表時,曾被新聞媒介如《紐約時報》、《巴爾的摩太陽報》廣為報道。
我的興趣并不囿于心血管領(lǐng)域,在與其他研究者合作過程中,我們也在骨骼肌、平滑肌鈣生理領(lǐng)域做出了重要貢獻。在大腦血管平滑肌中,鈣火花則出人意料地有松弛血管張力,而非如預期的收縮血管的作用。究其原因,是因為鈣火花大多產(chǎn)生于緊靠表面的胞漿中,局部高鈣激活鈣敏感性鉀離子通道(KCa)電流,引致細胞膜超極化,讓L型鈣內(nèi)流失活,從而凈效應是降低細胞整體的鈣濃度和鈣依賴性的收縮力。這一結(jié)果首次明確地表明,同樣是鈣離子,依其空間分布的不同,可以產(chǎn)生截然相反的生理效應,這一工作于1995年發(fā)表于《Science》。在骨骼肌單纖維中,另一亞型的鈣釋放通道的開放也產(chǎn)生火花,這些鈣火花受電壓依賴性及鈣依賴性雙重機制調(diào)控。前者已為眾所周知,后者雖于70年代就已提出,但一直未能確證。鈣火花研究為其存在提供了確鑿的依據(jù)。這一工作于1996年發(fā)表于英國的《Nature》雜志。
我的這些研究特色不僅在于綜合運用多學科的技術(shù)和思維,同時也在于把理 論研究與實驗研究緊密結(jié)合。理論與實驗,或先或后,亦本亦輔,相輔相成。我的一個重要理論成果是率先提出關(guān)于鈣釋放通道“鈣適應(adaptation)”行為的理論模型。在人工脂質(zhì)雙層膜上,隨著一個階躍型增加的鈣濃度,通道開放率亦突然上升,但隨時間又逐漸下降?墒沁@種下降又不同于一般離子通道的失活,因為給以新的更大的階躍式增加鈣濃度,通道又重新活躍起來。這一現(xiàn)象自1993年首次報道后,一直不能得到很好的解釋。1995年,我的模型作為短文刊于《Science》,能夠定性及半定量的解釋這種行為,并引導了多個模型相繼提出。我的這些研究特色不僅在于綜合運用多學科的技術(shù)和思維,同時也在于把理 論研究與實驗研究緊密結(jié)合。理論與實驗,或先或后,亦本亦輔,相輔相成。我的一個重要理論成果是率先提出關(guān)于鈣釋放通道“鈣適應(adaptation)”行為的理論模型。在人工脂質(zhì)雙層膜上,隨著一個階躍型增加的鈣濃度,通道開放率亦突然上升,但隨時間又逐漸下降?墒沁@種下降又不同于一般離子通道的失活,因為給以新的更大的階躍式增加鈣濃度,通道又重新活躍起來。這一現(xiàn)象自1993年首次報道后,一直不能得到很好的解釋。1995年,我的模型作為短文刊于《Science》,能夠定性及半定量的解釋這種行為,并引導了多個模型相繼提出。
綜而言之,鈣火花的發(fā)現(xiàn)及一系列多學科、多領(lǐng)域開創(chuàng)性的成果拓展了細胞鈣生理研究的新局面,將以前的細胞層次的研究推進到單通道及分子水平,創(chuàng)立了一個新學科Sparkology,不僅對心肌生理產(chǎn)生了深刻的影響,同時也為探求心肌疾病的成因及其它領(lǐng)域,如神經(jīng)細胞鈣信號,乃至植物鈣生理,提供了新的研究工具。作為這一新領(lǐng)域、新學科的開創(chuàng)人之一,我曾多次為《Cell Calcium》,《Journal of General Physiology》,《Circulation Research》等雜志撰寫特邀綜述,擔任大型學術(shù)會議分會主席,并受聘為英、美著名學術(shù)機構(gòu)或基金會評審員。
[此帖子已被 瀟灑園主 在 2004-10-9 11:19:17 編輯過] |
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